Janauar 2018

Im Januar 2018 kam in der Zeitschrift Science of the Total Environment eine Übersicht zur aktuellen Datenlage zu Glyphosat heraus (1). Einige Zusammenhänge waren mir neu und es ist sehr spannend zu erfahren, wie die Agrochemie mit Hilfe der Politik die Bauern und damit auch den Steuerzahler dazu bringt, immer neue Milliarden in ein tödliches System zu stecken.

Das Prinzip ist eigentlich genial. Glyphosat (immer im Verbund mit Vernetzungsmitteln und geheimen Zusätzen) tötet alle Pflanzen und viele Mikroorganismen, indem es verhindert, dass sie sekundäre aromatische Aminosäuren wie Phenylalanin, Tryptophan und Tyrosin über den Shikimatweg produzieren können.

Somit fehlten den Pflanzen die Phytoalexine, die Pflanzen gegen Krankheitserreger schützen. Folglich sterben die Pflanzen an diversen Infektionen. Sublethale Glyphosatkonzentrationen, beispielsweise aus Rückständen in Boden oder in Obstplantagen, verringern die Pflanzenresistenz gegen die Krankheitserreger. Hier kommt der erste genial Schachzug.

• Pilzinfektionen (Fusarium, Rhizoctonia, Phytophthora etc.) kommen in belasteten Böden häufiger vor, deshalb muss der Bauer deutlich mehr Fungizide einsetzten. Dies führt vor allem auch im Obstanbau zu deutlichen Gewinnen der Agrochemie.

Der zweite Punkt zur Gewinnmaximierung ist etwas komplexer und dieser ist auch der Punkt, warum ich diesen Artikel hier schreibe. Glyphosat ist nämlich nicht nur tödlich für alle Pflanzen, sondern auch für viele Pilze und Bakterien. Allerdings nicht für alle, was es eben so komplex macht. Glyphosat ist toxisch für Rhizobien, also die Knöllchenbakterien. Rhizobien haben die Fähigkeit, Stickstoff zu binden und diesen für die Pflanzen verfügbar zu machen. Dies ist sowohl von biologischer, als auch von wirtschaftliche Bedeutung.

• Stickstoff fixierende Bakterien werden durch Glyphosat abgetötet. In belasteten Böden muss deutlich mehr Stickstoff gedüngt werden. Der vermehrte Kauf von Kunstdüngern führt zu weiteren Gewinnen der Agrochemie.

Mikrobiom

Als Mikrobiom bezeichnet man alle  Mikroorganismen (mikrobielle Gemeinschaft) eines spezifischen Lebensraums. So hat auch der Boden ein Mikrobiom, bestehend aus Bakterien, Viren, Algen, Pilzen und Protozoen. Auf das Mikrobiom beim Menschen bin ich hier und hier eingegangen.

Bodenmikrobiom

Das Bodenmikrobiom ist das Erste, das von Glyphosat massiv verändert wird. So ist Glyphosat in Verbindung mit den Vernetzungsmitteln nicht nur toxisch für Amphibien und Regenwürmer, sondern auch für eine Reihe von Bakterien, Algen und Pilzen.

Einige Studien zeigen, dass Glyphosat für viele Mykorrhiza (Symbiose zwischen Pilzen und Pflanzen) toxisch ist und auch die Sporen abtöten kann (2). Bei anderen Pilzen die gerade im Pflanzenbau viel Schaden anrichten, wie z.B. Fusarium, Rhizoctonia und Phytophthora, hat Glyphosat keine Wirkung, diesen Pilzen wird hierdurch ein Vorteil verschafft. 

Es gibt sticktoffbindende Bakterien, die man "Knöllchenbakterein" nennt. Knöllchenbakterien sind ökonomisch und ökologisch wichtige Bodenbakterien, die eine Symbiose von Bakterien mit Pflanzen eingehen. Nach der Bildung von Knöllchen wird symbiontisch in Leguminosen Luftstickstoff fixiert. Wichtige Gattungen sind Rhizobacteria, Sinorhizobium, Bradyrhizobium, Photorhizobium, Mesorhizobium, Allorhizobium, Azorhizobium. Diese Bakterien und auch viele anderen, wie z.B. Burkholderia sp. werden durch Glyphosat gehemmt. Andere Arten, wie Gemmatimonas.
sp. werden gefördert. Nach einer Glyphosat Anwendungen Verschieben sich die Bakteriengemeinschaften, da einige Gruppen Glyphosat als Energiequelle nutzen können, während dieses Herbizid für andere Gruppen toxisch sein kann. (3)

Grundwasser, Bäche und Seen

Glyphosat und sein Hauptabbauprodukt AMPA (aminomethylphosphonic acid) adsorbiert an Ton und organischen Substanzen. Der verlangsamte Abbau durch Bodenmikroorganismen führt zur Akkumulation und später zu Auswaschung durch Regen. Glyphosat- und AMPA-Abbau
hängt auch stark vom pH-Wert des Bodens ab. (4)

In Deutschland werden keine Studien zur Untersuchung von Glyphosat und AMPA in Flüssen finanziert. Aber eine Studie aus der Schweiz von Poiger et. al. (5) zeigt für die Schweiz, dass alle Fließgewässer mehr oder weniger stark mit Glyphosat und AMPA belastet sind.

Von beiden Verbindungen wurden regelmäßig in den untersuchten Bächen Konzentrationen von 0,11 bis zu 2,6 μg/l gefunden. Nur 40 von 583 Proben zeigten Glyphosat Konzentrationen unter dem kritischen Wert von 0,005 μg/l. Im Durchschnitt waren die Konzentrationen von AMPA höher als die von Glyphosat. (5)

Die negativen Effekte von Glyphosat , AMPA und Vernetzungsmittel auf das Ökosystem in den Bächen und Flüsse, vor allem für verschiedene Arten von Mikroalgen, aquatischen Bakterien und Protozoen wurden schon oft und eingehend beschrieben. Da es den Rahmen diesen Artikels sprengen würde, verweise ich den interessierten Leser auf Van Bruggen et al. (1), der eine gute Übersicht bietet.

Mikrobiom der landwirtschaftlichen Nutztiere

Die Abwesenheit des Shikimisäureweges bei Tieren bildet die Grundlage für die Behauptung, dass Glyphosat bei Säugetieren, Amphibien und Reptilien nicht toxisch sei. Auch stammen weitere Belege aus Tierversuchen - vor allem mit Mäusen und Ratten. Dass hierbei die Abbauprodukte von Glyphosat wie AMPA, die geheimen Zusätze und die Vernetzungsmittel nicht berücksichtigt werden, erschließt sich von selbst. Ebenso haben Fütterungsversuche mit sterilen, transgenen Mäusen oder Ratten, die nach ein paar Tagen oder Wochen umgebracht werden, keinerlei praktischen Nutzen.

Der Einfluß von Glyphosat und seiner Abbauprodukte läßt sich exemplarisch am besten anhand von Kühen erläutern. Wiederkäuer haben mehrere Mägen in denen die Nahrung mikrobiell aufgeschlossen wird. Früher bestand die Nahrung aus Gras und Kräutern, heute fast ausschließlich aus Soja und Mais. Dies hat große Auswirkungen auf das Mikrobiom der Kuhmägen. Wie oben erläutert, beeinträchtigt Glyphosat die mikrobiellen Gemeinschaften.

So ist Glyphosat toxisch für Milchsäurebakterien. Diese Bakterien produzieren normalerweise Antibiotika und können pathogene Bakterien wie Clostridium botulinum unterdrücken. Sind die Glyphosat-Konzentrationen im Tierfutter also zu hoch, gibt es Botulisums bei Kühen. (1, 6, 7, 8)

Botulismus bei Rindern ist in Milchviehbetrieben in den letzten Jahren gehäuft zu beobachten. Zu den Symptomen zählen Euterentzündungen, Verdauungsprobleme, vor Schmerz gekrümmte Rücken, Klauenkrankheiten, sowie Lähmungen bis hin zum Tod. Dies ist offensichtlich eine Verbindung aus falschem Futter und Glyphosat. Auch hier bezahlt den wirtschaftlichen Schaden nicht der Konsument, sondern der Steuerzahler.

Die Schäden von Glyphosat auf Nutztiere lassen sich in der industrialisierten Landwirtschaft weiter fortführen. So werden bei Geflügel die Bifidobakterien und Enterococcus negativ beeinflußt und Salmonellen und Clostridium gefördert. (9)

Glyphosat im Tierfutter beeinflusst nicht nur Darmbakterien sondern auch Pilze, wie z.B. die Mucorales. Mucorales können Mykosen bei Tieren und Menschen auslösen. Es konnte eine positive Korrelation zwischen den Glyphosatkonzentrationen im Urin und der Dichte von Mucorales im Pansen von Milchkühen nachgewiesen werden, da Mucorales resistent gegen Glyphosat sind. (10)

Mikrobiom beim Menschen

Es konnten bei einer ganzen Reihe von Krankheiten, wie verschiedene Formen von Krebs, Nierenschäden und neurologischer Störungen (ADHS, Autismus, Alzheimer, Parkinson) eine Korrelationen zu erhöhtem Glyphosatgebrauch gefunden werden (1). Da bei diesen Krankheiten aber immer auch noch andere Faktoren mit rein spielen und es inzwischen auch sehr viele Veröffentlichungen hierzu gibt, will ich an dieser Stelle nur auf die Auswirkungen von Glyphosat auf das menschliche Mikrobiom eingehen.

Obwohl viele Bakterien und Pilze gegenüber Glyphosat empfindlich sind, sind andere dagegen
sehr widerstandsfähig. Bakterien und Pilze die gegen Glyphosat widerstandsfähig sind, haben meist eine besondere  "Pumpe". Diese Pumpen, die auf Englisch "efflux pumps" heißen sind für Antibiotikaresistenzen bei Bakterien und auch für die Resistenz von Pilzen gegen Antimykotika verantwortlich.

Bakterielle Arzneimittel-Efflux-Pumpen gibt es viele unterschiedliche und sie werden in sechs Familien eingeteilt. Diese Pumpen sind klinisch relevant, da Antibiotikaresistenzen heutzutage ein großes Problem darstellen. So kann man mit Glyphosat sehr gut auf Bakterien und auch auf Pilze selektieren, die ein gutes System von Efflux-Pumpen haben. So wird verschiedenen Krankheitserreger ein deutlicher Vorteil verschafft. Dies sind vor allem:  Pseudomonas aeruginosa, Candida albicans, Salmonella Typhimurium, Staphylococcus aureus, Listeria monocytogenes, Escherichia coli, Klebsiella pneumonia, Pseudomonas putida, Enterococcus faecalis, Acinetobacter baumannii  (11)

Es ist schon länger bekannt, dass die Exposition gegenüber Bioziden indirekt eine Antibiotikaresistenz auslösen kann (12).  Ein Mikrobiom das über einen längeren Zeitraum Glyphosat ausgesetzt ist, wird sich also zwangsläufig verändern. Das Mikobiom spielt bei allen Abläufen im Körper eine bedeutende Rolle und ich habe schon öfter darüber geschieben:
http://hmjaag.de/mikrobiom
http://hmjaag.de/phageom-und-mikrobiom
http://hmjaag.de/alzheimer

Die Auswirkungen eines Glyphosat Missbrauchs sind also vielfältig und lassen sich nicht direkt beweisen.

Was weiter zu beachten ist, und sicher viele Menschen vor negativen Folgen schützt, ist das Phageom. Viele Bakteriophagen haben die Angewohnheit über diese Efflux-Pumpen in die Bakterien einzudringen und sie so zu infizieren. Selektieren wir nun auf Bakterien mit vielen Pumpen, verschaffen wir auch den Phagen einen Vorteil. Allerdings wird das Phageom eines Menschen schon bei der Geburt festgelegt und wir haben wenig Möglichkeiten dieses zu beeinflussen.

Für alle Menschen, die sich also nicht auf ihre Genetik und ihr Phageom verlassen wollen, empfehle ich Glyphosat und seine Abbauprodukte möglichst zu meiden und durch eine vernünftige Ernährung und Sport das Mikrobiom möglichst Vielfältig zu gestalten.

(1) Environmental and health effects of the herbicide glyphosate. Van Bruggen et. al. Science of The Total Environment (2018)

(2) Glyphosate vulnerability explains changes in root-symbionts propagules viability in pampean grasslands. Druille et al. Agriculture, Ecosystems & Environment (2015)

(3) Effects of glyphosate on the bacterial community associated with roots of transgenic Roundup Ready® soybean. Arango et.al. European Journal of Soil Biology (2014)

(4) Degradation dynamics of glyphosate in different types of citrus orchard soils in China. Zhang, et al. Molecules (2015)

(5) Occurrence of the herbicide glyphosate and its metabolite AMPA in surface waters in Switzerland determined with on-line solid phase extraction LC-MS/MS. Poiger et. al. Environmental Science and Pollution Research (2017)

(6) Glyphosate suppresses the antagonistic effect of Enterococcus spp. on Clostridium botulinum. Krüger et al., Anaerobe. (2013)

(7) Detection of glyphosate residues in animals and humans. Krüger et al., . Environ. Anal. Toxicol. (2014)

(8) Oral application of charcoal and humic acids to dairy cows influences Clostridium
botulinum blood serum antibody level and glyphosate excretion in urine. Gerlach et al. J. Clin. Toxicol. (2014)

(9) Distribution of glyphosate in chicken organs and its reduction by humic acid supplementation. Shehata et al. J. Poult. Sci. (2014)

(10) Possible effects of glyphosate on Mucorales abundance in the rumen of dairy cows in
Germany. Schrödl,et al. Curr. Microbiol. (2014)

(11) Role of efflux pumps in the antibiotic resistance of bacteria embedded in a biofilm. Sara M. Soto. Journal Virulence (2013)

(12) Characterization of biocide-tolerant bacteria isolated from cheese and dairy small-medium enterprises. Fernández Márquez et al. Food Microbiol. (2017)

 

Text und Abbildungen dürfen unter den Bedingungen der Creative Commons Attribution Share-Alike license (CC-BY-SA) gerne ganz oder teilweise kopiert und zitiert werden.

Januar 2018

Seit Herbst 2017 gibt es einen neuen Impfstoff gegen Gürtelrose für Menschen über 50 Jahre mit dem Namen Shingrix das einen Impferfolg von über 90% haben soll.

Gürtelrose, oder Herpes Zoster, wird häufig unterschätzt und wird leider erst ernst genommen, wenn man es bereits hat. Deshalb wollte ich hier kurz mal erklären, was es damit auf sich hat und warum es wichtig ist, sich zu schützen.

Das Varicella Zoster Virus (VZV)

Das Varicella Zoster Virus (VZV) ist ein Herpesvirus. Es verursacht Windpocken bei Kindern und Herpes Zoster, die Gürtelrose, bei älteren Menschen. VZV verursacht eine Vielzahl von Symptomen, vor allem Nervenschmerzen und Ausschlag auf der Haut. Nach der Primärinfektion (Windpocken) bleibt das Virus in den Neuronen. Viele Jahre, nachdem man sich von Windpocken erholt hat, kann VZV reaktivieren und eine Gürtelrose mit allen möglich Symptomen verursachen.

Gürtelrose

Das Zoster Virus "versteckt" sich also im Körper und kann bei geschwächtem Immunsystem erneut als Gürtelrose ausbrechen. Wenn es vom Immunsystem nicht mehr unterdrückt werden kann, wandert es vom Nervenkörper zu den Enden in der Haut, erzeugt Blasen und starke Schmerzen. Risikofaktoren für eine Reaktivierung sind Alter und eine schlechte Immunfunktion. Der Ausschlag und der Schmerz klingen gewöhnlich innerhalb von drei bis fünf Wochen ab, aber etwa jeder fünfte Mensch entwickelt eine schmerzhafte Erkrankung, die als Post-Zoster-Neuralgie oder Postzosterschmerz bezeichnet wird und oft schwer zu behandeln ist. (2)

Gürtelrose kann nur bei jemandem auftreten, der früher Windpocken (Varizellen) hatte. Studien zeigen, dass mehr als 90% der Amerikaner Windpocken hatten, auch wenn sie sich nicht daran erinnern. Einmal infizierte Menschen bleiben meist lebenslang infiziert. (3, 4)

Impfung

Die FDA (US Food and Drug Administration) rät Menschen im Alter von 60 Jahren oder älter sich gegen Gürtelrose zu impfen. Selbst wenn man Gürtelrose hatte, kann man sich impfen, um zukünftige Krankheitsereignisse zu verhindern. (3)

Bisher gab es nur Lebendimpfstoffe gegen Varicella Zoster (Zostavax) mit einer Wirksamkeit von 51,3% bis 66,5% bei Teilnehmern die 60 Jahre oder älter waren. Die Wirksamkeit gegen Herpes Zoster nahm jedoch mit dem Alter ab und Lebendimpfstoffe eignen sich nicht für Personen mit Immunsuppressionen. (4)

Seit 20. Oktober 2017 ist in den USA nun der "Totimpfstoff" SHINGRIX zugelassen. In mehreren Studien zeigte Shingrix eine Wirksamkeit gegen Gürtelrose von mehr als 90% in allen Altersgruppen, sowie eine anhaltende Wirksamkeit über einen Beobachtungszeitraum von 4 Jahren. (4, 5)

Die Wirksamkeit, vor allem bei älteren Menschen, beruht auf einem neuen Adjuvant (AS01B-Adjuvans-System, genannt HZ / su von GlaxoSmithKline Biologicals) in Kombination mit dem rekombinanten Glykoprotein E vom Varicella Zoster Virus.

Allerdings traten bei 81,5% Reaktionen an der Injektionsstelle auf und 66,1% hatten systemische Reaktionen. Die häufigsten Reaktionen waren Schmerzen an der Injektionsstelle und Muskelschmerzen.

SHINGRIX wurde als Zwei-Dosen-Impfstoff konzipiert. Die zweite Dosis sollte zwei bis sechs Monate nach der ersten Dosis verabreicht werden. (4, 5)

Auf Grund der vorliegenden Daten kann man nur hoffen, dass der neue Impfstoff bald auch in Deutschland zugelassen wird. GSK hat bei der Europäischen Arzneimittelagentur (EMA) einen Antrag auf Zulassung gestellt.

Mehr Informationen auf Deutsch und auch aktuelles über die Zulassung gibt es hier auf Arznei News

 

(1) Herpes zoster in hospitalized adults: Practice gaps, new evidence, and remaining questions. Ahronowitz I.und Fox LP. J Am Acad Dermatol. (2018).

(2) Epidemiology and Prevention of Vaccine-Preventable Diseases. Hamborsky J (2015).

(3) CDC. Center for Disease Control. Vaccines and Preventable Diseases. Who Should Get Shingles Vaccine? (2018)

(4) Efficacy of an Adjuvanted Herpes Zoster Subunit Vaccine in Older Adults. Lal H et al. The New England Journal of Medicine. May (2015)

(5) Eficacy of the Herpes Zoster Subunit Vaccine in Adults 70 Years of Age or Older. Cunningham H et al. The New England Journal of Medicine. (2016)

 

 

Text und Abbildungen dürfen unter den Bedingungen der Creative Commons Attribution Share-Alike license (CC-BY-SA) gerne ganz oder teilweise kopiert und zitiert werden.

 

 

April 2017

Wirft man eine Hand voll Federn in die Luft, so müssen alle nach bestimmten Gesetzen zu Boden fallen; aber wie einfach ist das Problem, wohin eine jede fallen wird, im Vergleich zu der Wirkung und Rückwirkung der zahllosen Pflanzen und Tiere, die im Laufe von Jahrhunderten Arten und Zahlenverhältnis der Bäume bestimmt haben, welche jetzt auf den alten indianischen Ruinen wachsen!“ 1859 von Charles Darwin

 

Meine Passion sind nicht nur Viren und deren Rekombination, sondern auch die Evolution der RNA bzw. DNA im Allgemeinen. Kürzlich stieß ich auf einen Artikel über die unterschätzte Bedeutung der Evolutionsfähigkeit von Krebszellen. Vorher wusste ich nicht, dass Krebszellen nicht immer die gleiche DNA haben. Also ein einziger Mensch mit Krebs hat nicht einen Krebs, sondern verschiedene. So wie wir die Evolution von Viren beeinflussen, indem wir sie bekämpfen, beeinflussen wir auch die Evolution der Krebszellen durch Chemotherapie. Um dies alles etwas zu verdeutlichen habe ich diesen Artikel hier geschrieben.

Evolution

Dieses Wort benutzen wir viel zu oft ohne zu wissen was es bedeutet. Wir denken, dass sich ein Lebewesen irgendwie verändert, um sich neuen Lebensumständen anzupassen. Das stimmt aber so nicht ganz. Die Lebensumstände sind bei den Veränderungen egal. Es ist so, dass sich jede DNA und RNA bei jeder Replikation (Verdopplung) verändert. Also überall wo sich Zellen teilen oder Viren vermehren geschieht eine mehr- oder weniger große Veränderung. Es entsteht also etwas Neues. Es gibt dann mehrere Möglichkeiten:

• Die Veränderung ist unbedeutend und stört nicht weiter.
• Die Veränderung macht die Zelle oder das Virus nicht überlebensfähig und sie stirbt ab.
• Der Organismus sieht, dass mit der Zelle etwas nicht stimmt und tötet sie.
• Das Neue setzt sich durch und vermehrt sich weiter

Dieser letzte Punkt ist die Stelle an der wir die Evolution unter Umständen bemerken. Dieses Neue, Andere,  kann nun gut sein in speziellen Lebensumständen, oder auch schlecht. Wenn es richtig gut und praktisch ist, wird es sich bei weiteren Nachkommen durchsetzen. Meist aber wird es sich irgendwie in der Population verteilen. Nicht so vorteilhafte Veränderungen werden mit der Zeit wieder verschwinden.

Evolution und Tumor

Bei der Evolution von Krebs vergessen wir jetzt erst mal den Fokus auf das Individuum und sehen nur die einzelnen Zellen. Da Zellen sich ständig teilen, entstehen auch laufend Veränderungen.  Es entstehen also täglich, sogar stündlich, Fehler in unseren Zellen. Die meisten Fehler sind unbedeutend und stören nicht weiter. Diese Veränderungen werden vom Organismus genau beobachtet und bei Bedarf wird die Zelle getötet. Dies ist die Arbeit des Immunsystems.

Hier kommen wir zu Krebs. Ist das Immunsystem gestört und die mutierte Zelle wird nicht erkannt, kann sie sich erneut teilen. Je passender die Veränderungen in der DNA dieser Zelle sind, um so besser kann sie sich ab nun durchsetzen. Wenn nun das Immunsystem nicht eingreift und die Lebensumstände für die veränderte Zelle und ihre Nachkommen gut sind, dann haben wir einen Tumor.

Instabile Chromosomen

Ein Kennzeichen der meisten Tumoren ist die Aneuploidie ihrer Chromosomen. Aneuploidie heißt bei Krebs meist, dass etwas fehlt. Die Chromosomen sind instabil und kritische Gene werden nur noch von der gesunden Kopie des betreffenden Chromosoms kodiert (1).

Es gibt unendlich viele Möglichkeiten, wie die Chromosomen und auch die Gene anders sein können, als sie eigentlich sein sollten.

Um den Tumor genau zu charakterisieren, untersucht man seine DNA. Das heißt, man sequenziert ihn und schaut wo die Veränderung stattgefunden hat.

Intratumorale Heterogenität oder Evolution im Tumor

Jetzt wissen wir wie eine Krebszelle entsteht. Ein Schlüsselfaktor dafür, dass Krebs tödlich wird, ist die intratumorale Heterogenität und damit das therapeutische Versagen und eine Arzneimittelresistenz. Diese intratumorale Heteroginität ist so bedeutend, dass es sogar ein Wort für sie gibt: ITH (2).

ITH bedeutet, dass es im Tumor unter Umständen nicht nur eine bestimmte Krebszelle und ihre identischen Nachkommen gibt, sondern verschiedene unterschiedliche Zellen. Es konnte durch Sequenzieren festgestellt werden, dass diese Unterschiede in einem einzigen Tumor zwischen 0 und bis zu 8000 verschiedene Veränderungen betragen können (3). Wobei die Art der Krebserkrankung hierbei eine Rolle spielt. So sind Tumore, die durch stark karzinogene Stoffe ausgelöst werden - wie Lungenkrebs von Zigarettenrauch und Hautkrebs durch UV Licht - deutlich heterogener.

Hier sind wir beim Punkt, warum die Evolution von Krebszellen und ihre genaue Charakterisierung so wichtig ist. Am besten erkennt man das Problem an der Chemotherapie.

Chemotherapie bei Krebs

Wir bleiben bei der Fokussierung auf die einzelnen Zellen. Eine Chemotherapie ist im Groben das Abtöten einer Krebszelle. Hierbei wird versucht die Krebszelle an einem verwundbaren Punkt zu treffen, um sie zu töten. Was auch bei Kenntnis der Zelle heutzutage recht gut gelingt.

Bei diesem System kann die intratumorale Heterogenität zu einer selektiven Evolution führen. Wir töten zwar erfolgreich eine Art Krebszellen und ihre Nachkommen, aber wir verschaffen einer gegen die spezielle Chemotherapie unempfindlichen Zelle einen Vorteil.

Es kommt somit zuerst zu einer vermeintlichen Heilung bis die selektierte Zelle sich durchsetzt und es entsteht eine sogenannte Arzneimittelresistenz. Die zuerst erfolgversprechende Chemotherapie wird wirkungslos.

Ein weiteres Problem ist der Zeitpunkt der Entstehung der ITH. Wie weiter oben berichtet, wird die Heterogenität durch Chemikalien angetrieben. So kann man durch eine Chemotherapie Veränderungen in Tumorzellen hervorrufen. Da der Reparatur Mechanismus in der Krebszelle gestört ist, treibt dies weiter aktiv die Evolution an. Ein Beispiel hierfür sind niedrig-maligne Gliome, die als Glioblastome nach der Behandlung mit dem Alkylierungsmittel Temozolomid wiederkehren können (4).

Aus diesen Gründen lässt sich die Heterogenität eines Tumors auch nach einer Biopsie und der Sequenzierung nur schwer abschätzen. Jeder Tumor und seine Metastasen haben eine eigene Geschichte an Veränderungen. Diese Geschichte stellt sozusagen eine historische Aufzeichnung von Veränderungen dar, die sich während der Lebensgeschichte des Tumors und seiner Nachkommen angesammelt haben.

Tumorevolution

“…the fittest will survive, and a race will be eventually produced adapted to the conditions in which it lives” (Alfred Russel Wallace, 1867).

Die mittelbare Umgebung des Tumors ist für die Krebsentwicklung bedeutend. Diese Umgebung wird durch Ressourcenbeschränkungen, Immunabwehr und Nebenwirkungen in Form von Gewebehypoxie, Azidose und Krebstherapeutika beeinflusst. Tumorzellen können ihre eigene Wachstumsumgebung zu ihrem Vorteil verändern und die Tochterzellen vor schädlichen Einflüssen schützen. Daher kann die Krebsentwicklung nicht vollständig verstanden werden, ohne ein detailliertes Verständnis der Auswirkungen vom Mikro-Umwelt-Selektionsdruck zu haben.

Obwohl Heterogenität für die Evolution erforderlich ist, führt die positive Selektion nicht zwangsläufig zur Heterogenität. Es bleibt eine offene Frage, ob unterschiedliche klinische Verhaltensweisen die Tumorentwicklung beeinflussen können, oder ob man mindesten die Fähigkeit entwickeln kann, den nächsten Schritt eines Tumors vorherzusehen.

Die Beobachtung, dass Tumore mit einem extremen Maß an chromosomaler Instabilität mit einer verbesserten Prognose verbunden sind (5), unterstützt die Hypothese, dass es zu einem heiklen Gleichgewicht kommen kann und dass möglicherweise ein starker Selektionsdruck in der Krebsentwicklung für ein "gerechtes" Niveau sorgen kann.

Auch kann das Immunsystem Tumore in einem Gleichgewichtszustand halten. So können Patienten im frühen Stadium von Brustkrebs Tumorzellen im Knochenmark haben, die nicht zu einer metastatischen Erkrankung führen müssen, aber durchaus irgendwann können (6). Andererseits kann die Antwort des Immunsystems auch  Krebszellen geradezu unterstützen.

Vielleicht sollte man sich auch zur Erkenntnis durchringen, dass nicht jeder Krebs heilbar ist, aber man unter Umständen durchaus lange damit leben und alt werden kann.

 

 

 

(1) Singling Out ChromosomeGains in Tumor Evolution. Ryan M. Naylor, Jan M. van Deursen. Cancer Cell (2017).

(2) Clonal Heterogeneity and Tumor Evolution: Past, Present, and the Future. Nicholas McGranahan, Charles Swanton. Cell (2017).

(3) Mutational analysis reveals the origin and therapy-driven evolution of recurrent glioma.
Johnson, B.E., Mazor, T., Hong, C., Barnes, M., Aihara, K., McLean, C.Y., Fouse, S.D., Yamamoto, S., Ueda, H., Tatsuno, K. et al. Science (2014).

(4) Mutational analysis reveals the origin and therapy-driven evolution of recurrent glioma.
Johnson, B.E., Mazor, T., Hong, C., Barnes, M., Aihara, K., McLean, C.Y., Fouse, S.D., Yamamoto, S., Ueda, H., Tatsuno, K. et al. Science (2014).

(5) Pan-cancer analysis of the extent and consequences of intratumor heterogeneity.
Andor, N., Graham, T.A., Jansen, M., Xia, L.C., Aktipis, C.A., Petritsch, C., Ji, H.P., and Maley, C.C.
Nat. Med. (2016).

(6) Tumor cell dissemination to the bone marrow and blood is associated with poor outcome in patients with metastatic breast cancer. Hartkopf, A.D., Stefanescu, D., Wallwiener, M., Hahn, M., Becker, S., Solomayer, E.F., Fehm, T.N., Brucker, S.Y., and Taran, F.A. Breast Cancer Res. Treat. (2014)

 

Januar 2017

Vor nichts haben viele Menschen heute mehr Angst, als an Alzheimer zu erkranken. Deshalb werden Milliarden an Forschungsgeldern in die Erforschung dieser Krankheit gesteckt. Leider zieht viel Geld auch viel Gier und unseriöse Forschung an. Da weite Teile der Forschungslandschaft sich leider nicht durch eine besondere Expertise auszeichnen, sondern von Geld-, Macht- und Ruhmesgier getrieben wird, wird ein sehr großer Teil dieser investierten Gelder verpuffen.

Ein Beispiel für dieses "Geldverbrennen" sind die sinnlosen Tierversuche und die daran verdienende Industrie. Da heute für jede Krankheit ein sogenanntes Tiermodell benötigt wird, wurde sehr viel Geld für unzählige Mausmodelle investiert. So kann man heute durch Genveränderungen bestimmte Proteine, die bei einer Alzheimererkrankung eine Rolle spielen, bei Mäusen abändern (1) oder auch durch das Spritzen der Tiere mit Chemikalien einen Effekt erzielen, der angeblich dem Verhalten bei Alzheimer gleich kommt. Diese Tiermodelle werden meist nicht selbst gezüchtet, sondern bei Charles River Laboratories gekauft. Der Forscher testet dann verschiedene Behandlungsansätze an den genetisch veränderten Mäusen. Falls ein Behandlungsansatz bei der Maus weniger Symptome auslöst, werden Sie dies dann in der Presse lesen.

Natürlich ist keine dieser so künstlich krank gemachten Mäuse auch nur annähernd vergleichbar mit einem Menschen. Man weiß heute noch nicht mal, ob die Plaques im Gehirn nicht doch eher Symptom, als Ursache der Krankheit sind. Aus diesen Gründen gibt es heute sehr viele Ansätze wie man so künstlich krank gemachte Mäuse wieder weniger krank machen kann, allerdings war noch keiner dieser Ansätze auf den Menschen übertragbar.

Deshalb sollte man alle Medienmeldungen über neue Möglichkeiten einer Heilung von Alzheimer sehr kritisch betrachten. Im Normalfall ist dies nur das Ergebnis einer guten Presse- und Öffentlichkeitsarbeit, die mehr Geld und Ruhm für eine Forschergruppe eintreiben will.

Um einmal zu beleuchten, was heute bekannt ist über die Krankheit, habe ich diesen Artikel hier geschrieben. Der Ansatz soll sich allerdings auf die seriöse Wissenschaft beschränken - oder zumindest ein Versuch sein, das was ich für seriös halte, zusammenzustellen.

Alzheimer Krankheit

Die Alzheimer Krankheit, bzw. Morbus Alzheimer, ist eine Erkrankung des Nervensystems die zum fortschreitenden Verlust von Nervenzellen führt. Das Absterben der Nervenzellen führt zu Bewegungsstörungen und Demenz. Etwa 60% aller Demenzerkrankungen beruhen auf dir Alzheimer Krankheit.

Bei Alzheimer sammeln sich bestimmte, fehlerhafte Proteine im Gehirn an, die dann die sogenannten Plaques bilden. Das gemeinsame Merkmal dieser Proteine ist der Verlust ihrer physiologischen Aktivität und ihre toxischen Eigenschaften. Diese Plaques fördern also die Neurodegeneration, d.h. sie behindern, verdrängen oder vernichten Nervenzellen.

Das Protein "Amyloid-b" wird im allgemeinen als Schlüsselprotein zum Erkennen einer Alzheimer Krankheit angesehen (2), deshalb spricht man von einer Amyloidose oder auch Hirn-Amyloidose.

Ursachen

Die Ursachen der Krankheit sind heute noch nicht bekannt. Als sicher gilt jedoch, dass als Hauptrisiko die genetische Disposition und das Alter die größte Rolle spielen.

Alzheimer Patienten weisen erhöhte Entzündungswerte auf, die sich anhand bestimmter Marker, wie z.B. Interleukin, im Blut messen lassen (3). In einigen Veröffentlichungen wird vorgeschlagen, dass bakterielle Endotoxine eine wichtige Rolle in den entzündlichen und pathologischen Prozessen spielen können, die mit Amyloidose und Alzheimer assoziiert sind (3, 4, 5).

Da Bevölkerungsgruppen, die unter Folgekrankheiten einer falschen Ernährung in Verbindung mit zu wenig Bewegung, am häufigsten unter Alzheimer leiden, geht man davon aus, dass Alzheimer das Resultat von Entzündungsreaktionen ist. Wie weit an diesen Entzündungsreaktionen das Mikrobiom beteiligt ist wird momentan eingehend untersucht (3). Unter Mikrobiom versteht man alle Mikroorganismen in und auf einem Menschen, siehe Mikrobiom und Vagusnerv  oder Mikrobiom und Phageom.

Viele natürlich vorkommende und synthetisierte Chemikalien wie Schwermetalle, Pestizide, Bakterizide und Lösungsmittel sind oxidative Stressfaktoren und damit potentielle Initiatoren von Alzheimer (6). Auch hier soll die Krankheit durch eine neuroinflammatorische (Entzündungen der Nerven) Signalkaskade ausgelöst werden können (6).

Hirnentzündungen sind aber auch eine häufige Folge von mechanischen Verletzungen wie Trauma und Schlaganfall. So konnte in epidemiologischen Studien ein erhöhtes Risiko von Alzheimer bei traumatischen Kopfverletzungen nachgewiesen werden (6).

Entzündungsreaktionen können aber auch durch lange zurück liegende, oder auch unbekannte, Infekte entstanden sein.

Mikrobiom

Eine neuere Studie von 2017 berichtet, dass Probanden mit kognitiver Beeinträchtigung und Hirn-Amyloidose weniger Bakterien der entzündungshemmenden Eubacterium rectale und dafür mehr der entzündungsfördernden Escherichia  und Shigella in ihrem Stuhl hatten (3). Die Autoren legen nahe, dass die Entzündungsreaktionen der Patienten nicht nur durch bakterielle Abbauprodukte entstehen, sondern auch, dass eine entzündungsinduzierte Fehlfaltung der Proteine ausgelöst wird (3).

Abbildung:
Darm-Hirn-Achse und die Wirkung von Bakterien produzierten Toxine zu Beginn der Alzheimer Krankheit (7).

Phagozytose

Phagosome sind Teile sogenannter "Fresszellen", die verschiedene Partikel im Körper abbauen und enzymatisch verdauen. Mit Phagozytose bezeichnet man also die Müllabfuhr im Körper. Ist die Phagozytose gestört, kommt es zu einer Anreicherung von fehlerhaften Proteinen. Durch die Ernährung und auch durch Fasten kann man die Phagozytose beeinflussen.

Diskussion

Durch die neuen und relativ billigen Sequenziertechniken wird man hoffentlich in naher Zukunft das gesamte Mikrobiom, inklusive des Phageoms, untersuchen.  Diese Daten, zusammen mit den Ernährungsgewohnheiten der Menschen, könnten sehr viel Aufschluss über die Krankheit geben.

Auf jeden Fall kann man sagen, dass neben Verletzungen im Gehirn auch der Lebensstil und vor allem die Ernährung in Verbindung mit der genetischen Disposition, eine große Rolle spielt.

 

(1) Using mice to model Alzheimer's dementia: an overview of the clinical disease and the preclinical behavioral changes in 10 mouse models. Scott J. Webster et al. Frontiers in Genetics (2014)

(2) Cerebral amyloid PET imaging in Alzheimer’s disease. Jack et.al. Acta Neuropathol. (2013)

(3) Association of brain amyloidosis with pro-inflammatory gut bacterial taxa and peripheral inflammation markers in cognitively impaired elderly. A. Cattaneo et al. Neurobiology of Aging (2017)

(4) Can a bacterial endotoxin be a key factor in the kinetics of amyloid fibril formation? Asti und Gioglio. Journal of Alzheimer's Disease ( (2014)

(5) Inhibition of IL-12/IL-23 signaling reduces Alzheimer's disease-like pathology and cognitive decline. Vom Berg et al.  Nat. Med. (2012)

(6) Biotic/Abiotic Stress-Driven Alzheimer's Disease. Chang-Qing Li et. al. Front. Cell. Neurosci. (2016)

(7) Role of gut microbiota and nutrients in amyloid formation and pathogenesis of Alzheimer disease. Francesca Pistollato, Sandra Sumalla Cano, Inaki Elio, Manuel Masias Vergara, Francesca Giampieri, Maurizio Battino. Nutr Rev. (2016)

Text und Fotos dürfen unter den Bedingungen der Creative Commons Attribution Share-Alike license (CC-BY-SA) gerne ganz oder teilweise kopiert und zitiert werden.