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Dezember 2016

Am 13. November 2016 kam in der Welt am Sonntag unter der Rubrik Wirtschaft der Artikel "Leben hat seinen Preis" von Anette Dowideit. Der Artikel geht um die Behandlung von Krebs, insbesondere um die Behandlung von Eierstockkrebs, Brustkrebs, Leukämie und von Glioblastomen (Hirntumoren) mit Methadon. Es werden viele Einzelfälle aufgelistet und es wird bedauert, dass weder die Pharmaidustrie noch die Deutsche Krebshilfe bereit sind, wissenschaftliche Studien zu finanzieren. Der Grund hierfür ist offensichtlich: Mit Methadon lässt sich kein Geld, Ruhm oder Ehre verdienen.

Da somit leider die Datenlage äußerst gering ist und ich mich hier nicht auch mit Einzelfällen abgeben will, will ich im folgenden eine kleine Übersicht der wissenschaftlichen Fachartikel zum Thema Mathadon und Krebs im Dezember 2016 geben.

Apoptose

Die Apoptose, also der programmierte Zelltod, stellt den wichtigsten Mechanismus bei der Bekämpfung der Krebszellen dar. Hierfür gibt es zwei grundlegende Abläufe:

  • Der extrinsische Weg
  • Der intrinsische Weg

Die Aktivierung eines dieser Pfade führt zur Aktivierung sogenannter Caspasen. Die Caspasen sind verschiedene Enzyme, die über eine Caspasekaskade bestimmte Zellen vernichten. 

Bei den meisten Krebsarten ist dieses Apoptosenprogramm irgendwo unterbrochen oder gestört.

Doxorubicin

Doxorubicin ist ein Zytostatikum und wird zur Chemotherapie bei der Behandlung von Tumoren eingesetzt.  Doxorubicin bindet an DNA und verhindert damit die Vervielfältigung der Erbinformationen; Zellteilung und Zellfunktion werden also behindert. Nebenwirkungen sind Übelkeit, Anämie und Organschäden.

Methadon bei Glioblastomen

Das Glioblastoma multiforme ist der häufigste bösartige Hirntumor mit gleichzeitig einer sehr schlechten Prognose. Die Veröffentlichung unter Punkt (1) von der Arbeitsgruppe um Dr. Claudia Friesen in der Zeitschrift Cell Cycle im Jahre 2014 stellt die Grundlage für den oben erwähnten Artikel in der Welt dar.

Es konnte gezeigt werden, dass cyclisches Adenosinmonophosphat (cAMP) das Zytostatikum Doxorubicin, behindert (5,6). D,L-Methadon hingegen reguliert cAMP und andere wichtige Proteine, die die Apotose verhindern, über bestimmte Rezeptoren herunter (1, 3). Wenn die Proteine, die die Apotose verhindern, durch Methadon herunter reguliert wurden, können die Tumorzellen vom Doxorubicin zerstört werden (1).

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass Methadon zusammen mit einer Chemotherapie das Wachstum von Glioblastomtumoren signifikant verhindert; zumindest in vitro mit Glioblastomtumoren und bei Einzelfällen beim Menschen. Da eine klinische Studie aus oben genannten Gründen nicht finanziert wird, wird es wohl auch in Zukunft bei Einzelfallstudien bleiben.

Methadon bei Leukämie

Es gibt mehrere Veröffentlichungen die belegen, dass D,L-Methadon die Apoptose (programmierter Zelltod) bei Leukämie einleiten und eine Chemotherapie mit Doxorubicin (Zytostatikum) unterstützen (1,2,3,). Weiter konnte gezeigt werden, dass Methadon die Aufnahme von Doxorubicin in Leukämiezellen erhöht (3).

Es konnte gezeigt werden, dass cyclisches Adenosinmonophosphat (cAMP) das Zytostatikum Doxorubicin, behindert (5,6). D,L-Methadon hingegen reguliert cAMP und andere wichtige Proteine, die die Apotose verhindern, über bestimmte Rezeptoren herunter (1, 3). Wenn die Proteine, die die Apotose verhindern, durch Methadon herunter reguliert wurden, können die Tumorzellen vom Doxorubicin zerstört werden (1).

Methadon bei Lungenkrebs

Methadon kann das Wachstum und die Lebensdauer von Lungenkrebszellen signifikant behindern (9, 11). An den Membranen von Lungenkrebszellen sind Rezeptoren für Opoide, so könnte Methadon die Zellteilung blockieren und Nikotin kann diesen Effekt wieder aufheben (9). In der Veröffentlichung von 1992 wird vorgeschlagen, Methadon in frühen Stadien von Lungenkrebs einzusetzten (9). Ähnliche Ergebnisse lagen damals auch für Brustkrebs, für Leukämie und Darmkrebs vor (9, 11).

Methadon bei Schmerzen

In der Palliativpflege ist ein gutes Schmerzmanagement wichtig. Ein signifikanter Anteil der Patienten die mit  Morphium behandelt werden, leiden aber unter unerwünschte Nebenwirkungen oder ungenügender Schmerzlinderung. Diese Patienten werden oft auf alternative Opiate umgestellt. Studien haben ergeben, dass Methadon wirksam bei der Linderung von Krebsschmerzen ist und ähnlich sicher bei der Schmerzbehandlung wie Morphium ist (7,8).

Es gibt Studien, die zeigen, dass die klinische Anwendung von Morphium möglicherweise schädlich ist bei Patienten mit Angiogenese abhängigen Krebsarten wie Brustkrebs (10, 12).

Analgesie

Unter Analgesie versteht man in der Medizin das Ausschalten von Schmerzen als Schmerztherapie.

Nebenwirkungen von Methadon

Die Nebenwirkungen von Methadon nach (13) sind

  • Endokrinopathien - Störung der Hormonproduktion, -regulation oder -wirkung mit den dadurch ausgelösten Symptomen.
  • Immunsuppression - Unterdrückung des Immunsystems
  • Neurokognitive Beeinträchtigung.
  • Zellzyklusstörungen.
  • Osteoporose

(1) Opioid receptor activation triggering downregulation of cAMP improves effectiveness of anti-cancer drugs in treatment of glioblastoma. Claudia Friesen et. al. Cell Cycle. (2014)

(2) Methadone, commonly used as maintenance medication for out- patient treatment of opioid dependence, kills leukemia cells and overcomes chemoresistance. Friesen C, Roscher M, Alt A, Miltner E..Cancer Res (2008)

(3) Cell death sensitization of leukemia cells by opioid receptor activation. Friesen C, Roscher M, Hormann I, Fichtner I, Alt A, Hilger RA, Debatin KM, Miltner E. Oncotarget (2013)

(4) Induction of apoptosis in pediatric acute lymphoblastic leukemia (ALL) cells by the therapeutic opioid methadone and effective synergy with Bcl-2 inhibition. Singh A, Jayanthan A, Farran A, Elwi AN, Kim SW, Farran P, Narendran A. Leuk Res (2011)

(5) Promoter hypomethylation regulates CD133 expres- sion in human gliomas. Tabu K, Sasai K, Kimura T, Wang L, Aoyanagi E, Kohsaka S, Tanino M, Nishihara H, Tanaka S. Cell Res (2008)

(6) Arsenic reverses glioblastoma resistance to mTOR-targeted therapies. Iwanami A, Cloughesy TF, Cavenee WK, Mischel PS. Cell Cycle (2013)

(7) The role of methadone in cancer pain treatment—a review. W. Leppert. Int J Clin Pract, 63 (2009)

(8) Methadone for cancer pain. E.E. Prommer. Palliat Care Res Treat, 4 (2010)

(9) Nonconventional opioid binding sites mediate growth inhibitory effects of methadone on human lung cancer cells. Rhoda Maneckjee, John D. Minna. PNAS (1992)

(10) Morphine stimulates angiogenesis by activating proangiogenic and survival-promoting signaling and promotes breast tumor growth.Gupta K, Kshirsagar S, Chang L, Schwartz R, Law PY, Yee D, Hebbel RP. Cancer Res. (2002)

(11) Effects of bombesin on methadone-induced apoptosis of human lung cancer cells. Wendy L. Heusch, Rhoda Maneckjee. Cancer Letters (1999)

(12) Morphine Cross-Reacts with Somatostatin Receptor SSTR2 in the T47D Human Breast Cancer Cell Line and Decreases Cell Growth. Anastassia Hatzoglou, L'Houcine Ouafik, Efstathia Bakogeorgou, Kyriaki Thermos, Elias Castanas. Cancer Research. (1995)

(13) Chronic opioid therapy in long-term cancer survivors. Carmona-Bayonas et al. Clinical and Translational Oncology. (2016)

 

Text und Fotos dürfen unter den Bedingungen der Creative Commons Attribution Share-Alike license (CC-BY-SA) gerne ganz oder teilweise kopiert und zitiert werden.

Dezember 2016

Da das Phageom (eng. phageome) ein Großteil unseres Mikrobioms darstellt, es immer mehr Hinweise gibt wie wichtig es für unsere Gesundheit ist, und es leider bis jetzt von den deutschsprachigen Medien vollkommen ignoriert wird, will ich hier das bis jetzt (Dezember 2016) bekannte aus der englischen Fachliteratur zusammentragen.

Phage

Phagen

Phagen sind schon sehr lange bekannt und wurden von Frederick Twort im Jahre 1915 und später von Felix d’Herelle 1917 entdeckt. Phagen sind alle Viren die Bakterien zu ihrer Vermehrung benötigen, auf ein Bakterium sollen mengenmäßig etwa 10 Phagen kommen. Damit hat jeder Bakterienstamm seit Jahrmillionen mit seinen eigenen spezifischen Viren zu kämpfen, denn Phagen sind sehr wirtsspezifisch. Natürlich haben Bakterien ein Immunsystem und können sich auch Phagen zu Nutzen machen. So befinden wir uns in  einem andauernden Wettlauf der Evolution von Bakterien gegen Phagen und auch von Bakterien und Phagen gegen Bakterien.

Ja, wir befinden uns mittendrin. Unser Körper hat etwa zwischen 10 bis 900 Billionen Zellen, auf eine menschliche Zelle kommt etwa eine Bakterie, das macht dann mehrere Billiarden Phagen pro Mensch (1+2).

Es gibt somit eine unerforschte Unmenge an verschiedenen Phagen, da es ja auch Unmengen an verschiedenen, zum Teil unerforschten Bakterien gibt. Am besten erforscht sind Phagen von Escherichia coli, sogenannte T4-Phagen und Lambda-Phagen (Phage λ). Dies hat damit zu tun, dass E. coli, das sogenannte Haustier von Biologen, sich relativ einfach im Reagenzglas halten lässt und im Normalfall für den Menschen harmlos ist. Phagen sind zwischen 20 - 200 nm gross. Der relativ grosse T4 Phage ist mit 200 nm einer der Grossen. E. coli ist im Vergleich dazu 0.5 μm x 2 μm, also 500 x 2000 nm gross.

Ein Phage injiziert sein Genom aus DNA oder RNA in eine Bakterienzelle.

Vermehrung der Phagen

Da es sehr viele verschiedene Phagen gibt, gibt es auch genau so viele Strategien der Phagen eine Bakterienzelle zu "entern". Aber eins ist allen Viren gemeinsam: Sie brauchen eine Zelle, um sich zu vermehren. Bei Phagen unterscheidet man grundsätzlich zwei verschiedene Gruppen, wobei die Übergänge fließend sein können.

  1. Lytische Phagen: Der Phage vermehrt sich sofort in der Zelle explosionsartig und bringt diese dann zum platzen und freisetzten neuer Viren.
  2. Lysogene Phagen: Der Phage baut erst mal nur seine DNA in das Bakterium mit ein und tötet diese nicht sofort.

Das Mikrobiom

Als das Mikrobiom wird die Gesamtheit aller Mikroorganismen bezeichnet, die ein Lebewesen besiedeln. Heute wird auch das Virom mit dazu gezählt. Das Mikrobiom beseht also aus Bakterien, Pilzen, Algen, Protozoen und eben dem Virom mit dem Phageom. Ein Teil des Mikrobioms ist die Darmflora.

Das Phageom

Das Virom ist die Gesamtheit aller Viren die ein Lebewesen besiedeln. Teil des Viroms ist das Phageom. Also der Teil der Viren die man auch als Bakteriophagen bezeichnet und die sich ausschließlich in Bakterien vermehren.

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Forschung zum Phageom

Im September 2016 ist ein faszinierendes Paper zum Phageom in PNAS erschienen:

Healthy human gut phageome (3)

Die Veröffentlichung dreht sich um das "healthy gut microbiome", also eine gesunde Darmflora. Teil dieser "gesunden Darmflora" ist ein gesundes Phageom. Dieses gesunde Phageom hilft und unterstützt eine gesunde Darmflora. Das gesunde Phageom besteht aus etwa 35-2800 verschiedenen Arten an Phagen (5), von denen die meisten absolut unbekannt sind und keine Ähnlichkeit zu bekannten Phagen haben.

In der Studie zum "gesunden Phageom" wurden 44 Gruppen von Bakteriophagen untersucht, die bei gesunden Probanden gefunden wurden. Es konnte gezeigt werden, dass Patienten mit Morbus Crohn und Colitis ulcerosa (chronisch-entzündlichen Darmerkrankung) ein verändertes Phageom haben. Es wird eine direkte Beziehung zwischen einem gesunden Mikrobiom und einem gesunden Phageom gezogen.

Dieser Abschnitt kann die nächsten Jahre (hoffentlich) mit interessanten Forschungen erweitert werden.

Spekulationen zum Phageom

Das Phageom wird allem Anschein nach in den ersten Lebenswochen vererbt und scheint essentiell für das weitere Leben zu sein. Es ergeben sich Hinweise darauf, dass unser Körper Phagen zur virologischen Abwehr von bakteriellen Erkrankungen einsetzen kann. Auch scheint das Phageom ausgesprochen wichtig beim horizontalen Gentransfer. So werden nicht nur Antibiotikaresistenzen auf Bakterien verteilt, auch können Phagen für den Menschen nützliche Gene konservieren; z.B. Gene "guter" Bakterien, nach einem Einsatz von Antibiotika.

Mit den Möglichkeiten der Tiefen-Sequenzierung (Sequenzierung im Hochdurchsatzverfahren) wäre es heute möglich, einen tieferen Einblick in das Phageom zu bekommen. Leider sind die Prioritäten in der deutschen Wissenschaft heute deutlich wo anders gesetzt.

phagen2

Weiterführende Veröffentlichungen über Phagen jenseits der Englischen Fachliteratur habe ich hier zusammengetragen http://hmjaag.de/phagenlinks/

Wer gerne zusätzliche Infos will, hat oder gerne darüber diskutiert, der ist in meinem Phagen Forum willkommen: http://www.dr-nepomuk.de/forum/

(1) The phage-host arms race: Shaping the evolution of microbes. Adi Stern, Rotem Sorek. BioEssays (2011).

(2) Revised estimates for the number of human and bacteria cells in the body. Ron Sender, Shai Fuchs, Ron Milo. Biorxiv (2016).

(3) Healthy human gut phageome, Manrique et al., PNAS (2016)

(4) Gut microbiota modulate host immune cells in cancer development. Erdmann and Poutahidis, Free Radical Biology and Medicine (2016).

(5) The human gut virome: Inter-individual variation and dynamic response to diet. Minot et al. Genome Research (2011).

Text und Fotos dürfen unter den Bedingungen der Creative Commons Attribution Share-Alike license (CC-BY-SA) gerne ganz oder teilweise kopiert und zitiert werden.

März 2016

Angeregt durch die Aufregung um Glyphosat wollte ich hier mal untersuchen welche sogenannten Pflanzenschutzmittel in unseren Lebensmitteln alle zugelassen sind und mit welchen Rückstände auf ausgesuchten Nahrungsmitteln zu rechnen ist. Hierfür habe ich die Datenbank des United States Department of Agriculture ebenso als Quelle durchsucht wie Seiten des Bundesamt für Verbraucherschutz und Lebensmittelsicherheit und das Bundesumweltamt.

Die meisten Großabnehmer von landwirtschaftlichen Produkten haben eine genaue Vorstellung, wie das Produkt auszusehen hat. Schon eine Farbänderung der Früchte kann bei konventionellen Landwirten zu einem empfindlichen Einkommensverlust führen. Deshalb können sie es sich nicht leisten, einen Teil ihrer Ernte an diverse Krankheiten zu verlieren. Aus diesen Gründen versuchen sie ihre Verluste durch den massiven Einsatz von Pestiziden zu begrenzenapfel k.

Rückstände auf Obst und Gemüse

Das United States Department of Agriculture gibt jährlich ein Bericht heraus welche Chemikalien auf den Lebensmitteln gefunden wurden. Auf konventionellen Äpfeln konnten Rückstände von 47 verschiedenen Pestiziden in unterschiedlichen Konzentrationen gemessen werden. Darunter waren bekannte oder wahrscheinliche Karzinogene, mutmaßliche endokrinen Disruptoren, Neurotoxine,  entwicklungs- oder reproduktionstoxische Stoffe und viele bienengiftige Substanzen.

Auch in Deutschland werden solche Daten veröffentlicht. So hat die Lebensmittelüberwachung in Baden-Württemberg bei einer Untersuchung von  Kirschen aus konventionellem Anbau insgesamt 32 verschiedene Wirkstoffe nachweisen können (CVUA-Stuttgart).

Im folgenden versuche ich einige dieser Substanzen die regelmäßig auf konventionellem Obst und Gemüse zu finden sind, alphabetisch aufzuschlüsseln:

apfel G

 

Acetamiprid: In Deutschland zugelassen als Mospilan SG  oder Danjiri bei allem Gemüse, Obst, Nüssen und Zierpflanzen als Insektizid. Acetamiprid ist stark bienengiftig und zählt zu den Neonicotinoiden. Acetamiprid wirkt auf menschliche Zellen stark zytotoxisch und im Zusammenspiel mit den verwendeten, geheimen Zusatzstoffen (Adjuvants) über 1000 mal stärker als vom Hersteller angegeben (6).

Amitraz: Amitraz einschließlich seiner Metaboliten wird als Insektizid eingesetzt und ist in Deutschland verboten. Das Insektizid konnte in der Vergangenheit auf Obst vor allem aus der Türkei und Spanien gefunden werden (2).

Azinphosmethyl: Azinphosmethyl wird als Breitband-Insektizid im Anbau verschiedener Früchte und Gemüse eingesetzt und ist aufgrund seiner Toxizität (Hormon-Disruptor, Neurotoxin) seit 2006 in der EU verboten. Trotzdem wird es immer wieder auf importierten, konventionellen Äpfeln oder auch auf Petersilie gefunden.

Mit dem Pestizid hat Bayer in Schottland erstmals seit dem 2. Weltkrieg Menschenversuche durchgeführt und den seit 50 Jahren geltende "Nürnberger Kodex" gebrochen. Im Auftrag der Bayer AG wurde im Jahr 1998 in Schottland acht Männer Azinphosmethyl Tabletten unter Vorspiegelung falscher Tatsachen verabreicht:

...„Turnbull war 1998 eine von 50 Testpersonen, die für einen Lohn von umgerechnet 1.100 Euro im Inveresk Research Laboratory eine Pille mit Azinphos-Methyl schluckten und daraufhin sieben Tage lang beobachtet wurden. "Wer vor Ablauf der Woche nach Hause ging, musste eine Strafe zahlen. Danach habe ich nie wieder von dem Institut gehört und bin auch nicht mehr ärztlich untersucht worden." Auch der Auftraggeber der Testreihe wurde den Probanden nicht mitgeteilt.

Erst vier Jahre später erfuhr Turnbull von Journalisten mehr über die Versuche: Azinphos-Methyl ist kein Medikament, sondern ein Pestizid aus der Klasse der Organophosphate, welches von der Weltgesundheitsorganisation (WHO) als "hochgefährlich" bezeichnet wird. Hinter der Untersuchung steckte der Leverkusener Konzern Bayer."... Aus der taz vom 02.11.2002.

Bitertanol:  Bitertanol und Dichlofluanid werden als Fungizid  bei Obst und Gemüse verwendet und sind in Deutschland, Österreich und der Schweiz nicht zugelassen. Aus diesen Gründen stellt dieses Fungizid nur bei Obst (Kirschen) und Gemüse aus dem konventionellen Anbau aus dem Ausland ein Problem dar.

Boscalid: siehe Epoxiconazol

Carbaryl: Carbaryl ist ein Insektizid das wegen seiner großen Toxizität in der EU nicht zugelassen ist. Trotzdem werden gelegentlich Rückstände in diversen Lebensmitteln gefunden. So bei WeinblätternObst, speziell aus Argentinien und Chile; Trauben und bei Wein.

Chlorantraniliprol: In Deutschland zugelassen als CORAGEN oder Dantop bei Kohl, Mais, Kernobst, Kräutern und auch Zierpflanzen als Insektizid gegen Läuse, Zikaden und Fliegen. Chlorantraniliprol  bewirkt die Freisetzung von Kalzium aus interzellulären Speichern beim Menschen, reguliert zwei Gene hoch (GPR18 und SLC7A11) und ist immunotoxisch (5).  Chlorantraniliprol ist als Insektizid stark bienengiftig.

Chlorpyrifos: Chlorpyrifos ist ein Insektizid das in der EU seit 2005 eine Zulassung hat. Es ist auch für den Menschen stark toxisch und wirkt als Neurotoxin. So konnten neurologische Effekte, Mißbildungen, Entwicklungsstörungen, Maternaltoxizität, Fetotoxizität, induzierte Zell-Apoptose und DNA-Brüche nachgewiesen werden (7). Es ist allgemein ein potentes genotoxisch Mittel (7,8). Rückstände finden sich auf vielen importierten konventionellen Früchten und Gemüsen. Dazu zählen vor allem Bananen, Erdbeeren, Gemüse und Kräuter. Siehe auch "Pflanzenschutzmittelrückstände in Frischgemüse 2013" vom Chemischen und Veterinäruntersuchungsamtes (CVUA) Stuttgart.

Pflanzenschutzmitteln mit dem Wirkstoff Chlorpyrifos sind in Deutschland seit 2015 nicht mehr zugelassen. Die Zulassung wurde für diese Mittel auf Antrag des Zulassungsinhabers widerrufen, da es aufgrund neuerer Veröffentlichungen zuvor eine Änderung der toxikologischen Grenzwerte im Prüfbereich Gesundheit gegeben hat.(schriftlich Mitteilung vom Bundesamt für Verbraucherschutz und Lebensmittelsicherheit (BVL) im März 2016).

Diazinon: Diazinon ist ein nicht-systemisches Insektizid und Akarizid das wegen seiner großen Toxizität in der EU seit 2011 verboten ist. Trotzdem werden gelegentlich Rückstände auf Äpfeln, Erdbeeren, Kirschen und bei Pilzen gefunden.

Diflufenican: Siehe Isoproturon

Dimethoat: Dimethoat ist ein in Deutschland zugelassenes Insektizid, das hier vor allem bei Spargel, Kohl und an Zierpflanzen eingesetzt wird. Die Substanz wirkt als starkes Nervengift auch beim Menschen.  Trotz vorgeschriebener Wartezeiten kann es bei Untersuchungen von Obst und Gemüse immer wieder nachgewiesen werden.

Diphenylamin (DPA): Diphenylamin wird in der Landwirtschaft als Fungizid eingesetzt und hemmt die Oxidation eines bestimmten Terpens, wodurch die Bräunung der Schale behindert wird. Diphenylamin ist in der EU aufgrund seiner Giftigkeit verboten. Trotzdem wurde es auf Obst in Stichproben gefunden. Wirkstoffe, die in Deutschland allgemein nicht zugelassen sind und in deutschen Obst- und Gemüseproben gefunden wurden.

Dodin: Dodin ist ein Fungizid, das in Deutschland auf Obst zugelassen ist. 

Endosulfan: Endosulfan und seine Isomere  ist ein neurotoxisches Insektizid und in der EU verboten. Endosulfan ist eine östrogen wirkende Verbindung, beeinflusst die Fortpflanzungsfähigkeit und bewirkt Entwicklungsstörungen bei Föten. Ebenso ist es wahrscheinliche karzinogen und ein Nervengift. Endosulfan wurde in Südamerika in großen Mengen auf Soja (Tierfutter) ausgebracht und gelangt durch die Abdrift über das Wasser auch auf biologisch bewirtschafteten Flächen. Obwohl es heute angeblich überall verboten ist, finden sich dennoch Rückstände auf Nahrungsmitteln.

Epoxiconazol: Epoxiconazol , Boscalid, Prochloraz und  Kresoxim-methyl sind in Deutschland zugelassene Fungizide die zumeist in einer Mischung verwendet werden. Man findet diese Fungizide in Spritzmittel bei Spargel, auf vielen Gemüsen und Obst. Je nach Hersteller sind unterschiedliche, geheime oder nicht geheime Vernetzungsmittel, bzw. Adjuvants, beigemischt, die die Toxizität deutlich erhöhen (6). Diese Fungizide wirken stark toxisch bei einer menschlichen Schwangerschaft und beeinflussen die Entwicklung des menschlichen Fötus (11, 12). Ebenso wirken Mischungen von Azolfungiziden auf die intrazelluläre Calciumkonzentration beim Menschen (13). Die Fungizide zählen zu den antiandrogenen (männlichen Sexualhormone hemmende) Pestiziden (14).

Fenbuconazol: Fenbuconazol ist ein Fungizid das in der EU und der Schweiz, aber nicht in Deutschland und Österreich zugelassen ist. Höchstmengenüberschreitungen wurden auf Kirschen gefunden (CVUA-Stuttgart), aber auch auf anderem Obst und Gemüse, vor allem aus Marokko (Bayerisches Landesamt für

Gesundheit und Lebensmittelsicherheit). Fenbuconazol ist ein endokriner Disruptor und wirkt als Inhibitor der humanen Aromatase. Das heißt, es blockiert ein Enzym, das  die Umsetzung von Testosteron zu Estradiol und von Androstendion zu Estron katalysiert  (16).

Fenhexamid: Fenhexamid ist ein Fungizid das in Deutschland zugelassen ist und das man aus Salaten, Gemüse und auch Obst findet.

Fluopyram: Siehe Tebuconazol

Fluroxypyr: Fluroxypyr ist ein in Deutschland zugelassenes Herbizid. Je nach Hersteller sind unterschiedliche, geheime oder nicht geheime Vernetzungsmittel, bzw. Adjuvants, beigemischt, die die Toxizität deutlich erhöhen (6). Fluroxypyr wird vor allem auf Zwiebeln, Thymian und Kamille, eingesetzt.

Glyphosat: Glyphosat ist als Isopropylamin-Salz (45 Mittel), Wasserlösliches Konzentrat (8 Mittel), als Kalium-Salz (3 Mittel) oder als Ammonium-Salz (11 Mittel, darunter Roundup) ein in Deutschland zugelassenes Herbizid. Je nach Hersteller sind unterschiedliche, geheime oder nicht geheime Vernetzungsmittel, bzw. Adjuvants, beigemischt, die die Toxizität deutlich erhöhen (6, 9). Außer beim Getreide, wird Glyphosat bei Gemüsekulturen, Obst, Zierpflanzen, Rasen und in Baumschulen benutzt. Die produzierte Menge wurde laut Wikipedia für 2008 auf 600.000 Tonnen Glyphosat geschätzt.

Biene

Imidacloprid: Imidacloprid ist ein systemisches Insektizid aus der Gruppe der Neonicotinoide  und wird vor allem gegen saugende Insekten eingesetzt. Je nach Hersteller sind unterschiedliche, geheime oder nicht geheime Vernetzungsmittel, bzw. Adjuvants, beigemischt, die die Toxizität deutlich erhöhen (6).  Imidacloprid wird vor allem auf Salaten, bei Äpfeln, Pfirsichen, Aprikosen und Nektarinen eingesetzt. Neonicotinoide sind stark bienengiftig.

Isoproturon: Isoproturon und Diflufenican sind in Deutschland als Herbizid zugelassen. Von der Toxizität her gilt im Grunde das selbe wie für Glyphosat. Wobei auch hier die Toxizität vor allem durch diverse Adjuvants deutlich erhöht wird (6,9).

Kresoxim-methyl: siehe Epoxiconazol

2-Phenylphenol: Phenylphenol oder Natriumorthophenylphenolat ist ein Fungizid das zur Konservierung von Zitrusfrüchten eingesetzt wird. Es ist manchmal als Lebensmittelzusatzstoff  mit E231 oder E232 gekennzeichnet und mit einem Grenzwert von 12 mg/kg in der EU zugelassen. Gemäß der Richtlinie 2003/114/EG gehört Orthophenylphenol nicht mehr zu den Lebensmittelzusatzstoffen sondern wird  den Pflanzenschutzmitteln zugezählt. Dafür müsste das Fungizid jedoch zunächst als Pflanzenschutzmittel zugelassen werden. Da aber Orthophenylphenol auch weiterhin zur Behandlung von Zitrusfrüchten eingesetzt werden darf und die Europäische Kommission den Stoff bisher nicht als Pflanzenschutzmittel zugelassen hat, bleibt hier eine Lücke. Bis diese gesetzliche Lücke geschlossen ist, bleibt Orthophenylphenol als Lebensmittelzusatzstoff zugelassen.

Natriumorthophenylphenolat ist karzinogen, reproduktionstoxisch und kann stake Allergien auslösen.

Phosmet: Phosmet ist ein Insektizid das in Deutschland und der Schweiz nicht zugelassen ist,  aber in der Europäischen Union als Insektizid und Akarizid erlaubt ist. In Österreich ist ein Präparat für die Anwendung gegen Kartoffelkäfer und Rapsglanzkäfer erhältlich. Phosmet wirkt ähnlich toxisch (Neurotoxin, möglich karzinogen) wie Chlorpyrifos (8) und es werden regelmäßig Rückstände auf importiertem, konventionellen Obst und Gemüse gefunden; vor allem auf Birnen.
Wirkstoffe, die in Deutschland allgemein nicht zugelassen sind und in deutschen Obst- und Gemüseproben gefunden wurden.

Pirimicarb: Pirimicarb ein in Deutschland zugelassenes Insektizid und wird vor allem gegen Blattläuse eingesetzt. Je nach Hersteller sind unterschiedliche, geheime oder nicht geheime Vernetzungsmittel, bzw. Adjuvants, beigemischt, die die Toxizität deutlich erhöhen (6). Pirimicarb wird vor allem auf konventionellen Salaten (Rucola, Endivien, Spinat), bei Artischoken, Kohl, Melonen, Gemüse (Tomaten, Gurken,  Auberginen, Meerrettich, Pastinak, Topinambur, Schwarzwurzel), Kräuter, Obst (Kirsche, Pflaume, Aprikose), Beeren (Himbeeren, Johanisbeeren) und auch auf Zierpflanzen, eingesetzt. Primcarb verursacht bei menschlichen Lymphozyten DNA-Schäden (10) und ist stark bienengiftig.

Prochloraz: siehe Epoxiconazol

Procymidon: Procymidon ist ein Fungizid und seit 1997 in Deutschland nicht mehr zugelassen.  Seit es 2007 zu Überschreitung der sogenannten Akuten Referenzdosis (ARfD) bei Tafeltrauben kam, ist seit 2008 auch in der EU verboten.

Pyrimethanil: In Deutschland zugelassen als PYRUS oder Scala in Erdbeeren oder Kernobst als Fungizid gegen Schorf oder Botrytis. Pyrimethanil ist ein mögliches Karzinogen und regt beim Menschen die Produktion von Östrogenen an (4).  Wegen zu hoher Rückstandsmengen in Kirschen hat die Lebensmittelüberwachung vor einem zu großen Verzehr vor allem bei Kleinkindern abgeraten (CVUA-Stuttgart).

Streptomycin: Streptomycin ist ein Antibiotika für das keine Zulassung  im Obstbau in Deutschland vorliegt. Trotzdem gab es eine Reihe von Ausnahmegenehmigungen für die Anwendung von streptomycinhaltigen Pflanzenschutzmittel im gewerblichen Obstbau. Hierfür muss in Baden-Württemberg ein „Notfallzulassungsantrag nach Art. 53“ gestellt werden. Wie oft und über welche Menge diese Anträge genehmigt werden und wurden wird nicht kommuniziert. Seit den späten 1950er Jahren bis heute wird tonnenweise Streptomycin unter dem Handelsnamen „Plantomycin“ in Obstplantagen versprüht – mit unerforschten Auswirkungen auf die Flora und Fauna.

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Seit dem 1. September 2008 gelten in der EU einheitliche Rückstandshöchstgehalte für Streptomycin in Honig von 10 μg/kg.  Deshalb wird den Imkern nach Einsatz eines streptomycinhaltigen Pflanzenschutzmittels im Erwerbsobstbau dringend angeraten ihren Honig beproben zu lassen. Nichtverkehrsfähiger Honig wird aufgekauft und entsorgt (17).

Aus obigen Auszug (17) der Bayerischen Landesanstalt für Landwirtschaft lässt sich schiessen, dass in Deutschland, im Gegensatz zu der Schweiz, der Honig nicht immer auf Rückstände untersucht wird. Aus diesem Grund gibt es aus der Schweiz wohl auch einige Berichte mehr über Streptomycin im Honig. So mussten 2011 allein im Thurgau neun Tonnen Honig wegen zu hohem Antibiotikagehalt vernichtet werden (18).

Ebenso müssen jedes Jahr mehrere Tonnen Honig aus der Bodensee Region wegen zu hoher Antibiotika Belastung in Biogasanlagen vernichtet werden. Der Landesverband Erwerbsobstbau zahlt den Imkern die Entschädigung, bekommt aber vom Land die Hälfte des Betrags zurück (19).

Streptomycin wird auch bei Tuberkulose (Mycobacterium tuberculosis), Pest (Yersinia pestis) und bakterieller Endokarditis (Staphylococcus aureus, Streptococcus, Enterococcus) eingesetzt und soll Menschen heilen.

Tebuconazol: Tebuconazol, Fluopyram und  Trifloxystrobin werden in der Landwirtschaft als Fungizide und als Holzschutzmittel eingesetzt. So findet es sich als Saatgutbeizung gegen eine Reihe von Pilzkrankheiten und auch als Spritzmittel auf Zwiebeln, Gemüse und Obst. Je nach Hersteller sind unterschiedliche, geheime oder nicht geheime Vernetzungsmittel, bzw. Adjuvants, beigemischt, die die Toxizität deutlich erhöhen (6). Diese Fungizide wirken stark toxisch bei einer menschlichen Schwangerschaft und beeinflussen die Entwicklung des menschlichen Fötus (11, 12). Ebenso wirken Mischungen von Azolfungiziden auf die intrazelluläre Calciumkonzentration beim Menschen (13). Die Fungizide zählen zu den antiandrogenen (männlichen Sexualhormone hemmende) Pestiziden (14).

Thiabendazol: Thiabendazol wird in der Landwirtschaft als Fungizid eingesetzt. In Deutschland und Österreich ist Thiabendazol als Tervanol oder Celaflor Wundbalsam Plus momentan nur für Bäume zugelassen. In der Schweiz darf Thiabendazol darüber hinaus auch zur Behandlung von Pflanzkartoffeln eingesetzt werden. Außerdem können in der Schweiz Gewächshäuser zur Bekämpfung der Grauschimmelfäule mit einem thiabendazolhaltigen Präparat beräuchert werden. Mit Thiabendazol wird meist die Schale von Zitrusfrüchten behandelt und ist dort in hohen Konzentrationen zu finden.

Das Bundesinstiut für gesundheitlichen Verbraucherschutz und Veterinärmedizin bewertet Thiabendazol als nur gering akut toxisch und es lägen keine Hinweise auf eine krebserzeugende, erbgutverändernde oder fortpflanzungsgefährdende Wirkung beim Menschen vor (gbvv). Wissenschaftliche Studien belegen jedoch das Gegenteil, so konnte eine mögliche karzinogene und erbgutschädigende Wirkung nachgewiesen werden (3).

Trifloxystrobin: Siehe Tebuconazol

 

Käfer

Diskussion

Diese Zusammenstellung soll nur einen kleinen Überblick geben, über die am häufigsten, auf Lebensmitteln gefunden Pestizide. Weltweit ist eine unübersichtliche Anzahl an Pestiziden zugelassen, so dass man sich eigentlich nur auf eine funktionierende Lebensmittelüberwachung verlassen kann. Trotz allem kann man auch die in Deutschland zugelassenen Pestizide und die erlaubten Rückstandsmengen diskutieren.

Die Auswirkungen auf Umwelt und Natur sind enorm und werden hier nicht weiter erörtert. So soll allein die Biomasse an Insekten in Deutschland zum Teil in den vergangenen 15 Jahren auf über 80% zurück gegangen sein (15).

In diesem Zusammenhang kann sich jeder die Frage stellen, was ihm eine biologische oder regionale Landwirtschaft Wert ist. Es wäre eine Entscheidung nicht nur für die eigene Gesundheit, sondern auch für das Überleben unserer Natur mit all ihrer Flora und Fauna, den Böden und Flüssen; und letztendlich auch eine Entscheidung für unsere Landwirte, damit diese sich wieder für einen ordentlichen Lohn um einen vernünftigen Ackerbau kümmern können.

 

apfel GapfelH

 

(1) Datenbank des United States Department of Agriculture https://www.ams.usda.gov/datasets/pdp/pdpdata

(2) Bundesamt für Verbraucherschutz und Lebensmittelsicherheit. 

(3) In vitro aneugenic effects of the fungicide thiabendazole evaluated in human lymphocytes by the micronucleus assay. Santovito, Alfredo, Cervella, PieroView Profile, Delpero, Massimiliano. Arch Toxicol. (2011)

(4) Effects of single pesticides and binary pesticide mixtures on estrone production in H295R cells. Prutner et al., Arch Toxicol. (2013)

(5) Successful validation of genomic biomarkers for human immunotoxicity in Jurkat T cells in vitro. Schmeits et. al. J Appl Toxicol. (2015)

(6) Major Pesticides Are More Toxic to Human Cells Than Their Declared Active Principles. Robin Mesnage et. al. BioMed Research International (2014)

(7) The organophosphate insecticide chlorpyrifos confers its genotoxic effects by inducing DNA damage and cell apoptosis. Diqiu Li et. al. Chemosphere (2015)

(8) Effects of the organophosphate insecticides phosmet and chlorpyrifos on trophoblast JEG-3 cell death, proliferation and inflammatory molecule production. Guiñazú N. et. al. Toxicol In Vitro. (2012)

(9) Influence of the spray adjuvant on the toxicity effects of a glyphosate formulation. Isis Coalova et. al. Toxicology in Vitro 28 (2014)

(10) Effects of pesticides on human peripheral lymphocytes in vitro: induction of DNA damage. Ü. Ündeğer, N. Başaran. Archives of Toxicology (2005)

(11) Combination effects of (tri)azole fungicides on hormone production and xenobiotic metabolism in a human placental cell line.Rieke S. et. al. Int J Environ Res Public Health. (2014)

(12) Triazole fungicide tebuconazole disrupts human placental trophoblast cell functions. Zhou J et. al. J Hazard Mater. (2016)

(13) Azole fungicides disturb intracellular Ca2+ in an additive manner in dopaminergic PC12 cells. Heusinkveld HJ. Toxicol Sci. (2013)

(14) Competitive androgen receptor antagonism as a factor determining the predictability of cumulative antiandrogenic effects of widely used pesticides. Orton F. et. al. Environ Health Perspect. (2012)

(15) Dramatisches Insektensterben . https://www.nabu.de/news/2016/01/20033.html 

(16) Modulation of aromatase activity and mRNA by various selected pesticides in the human choriocarcinoma JEG-3 cell line. Laville N et. al. Toxicology. (2006)

(17)  Information der Imker zum Einsatz streptomycinhaltiger Pflanzenschutzmittel zur Bekämpfung des Feuerbranderregers im Erwerbsobstbau in Bayern. Bayerische Landesanstalt für Landwirtschaft
Institut für Pflanzenschutz. (2013)

(18)  Schweizer Radio und Fernsehen SRF

(19) Neun Tonnen Honig mit Antibiotikum belastet. PETRA WALHEIM. Tageblatt vom 19.08.2011 (2011)

Text und Fotos dürfen unter den Bedingungen der Creative Commons Attribution Share-Alike license (CC-BY-SA) gerne ganz oder teilweise kopiert und zitiert werden.

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März 2016

Wirkung der Vitamine D und K auf die sportliche Leistung

Zusammenfassung

Unter dem Begriff Vitamin D wird eine Gruppe von verschiedenen fettlöslichen Vitaminen zusammengefasst, die mit der Regulierung des Calciumhaushalts und der Mineralisation der Knochen in Verbindung stehen. Sie werden auch als Calciferole bezeichnet. Vitamine D2 und D3 sind streng genommen keine Vitamine, sondern eher Vorläufer von Hormonen. Vitamin D ist ein fettlösliches Vitamin und Rezeptoren dafür gibt es in nahezu jedem Gewebe, vor allem innerhalb der Skelettmuskulatur. Es konnte gezeigt werden, dass Vitamin D als Hormon eine wichtige  Rolle im menschlichen Körper spielt und über 900 Genvarianten regelt (1).

Es wird diskutiert, ob ein erhöhter Vitamin D-Spiegel die Leistungsfähigkeit von Sportlern erhöht und den Testosteronspiegel ansteigen lässt. Momentan sind sich Wissenschaftler aber uneinig  im Hinblick auf die optimale Aufnahme von Vitamin D, die spezifische Form die man einnehmen soll und über die unterschiedlichen Wechselwirkungen von Vitamin D mit Vitamin-K, die die Arterienverkalkung und Hypervitaminose beeinflussen können.Sterogyl

56% der untersuchten Sportler haben einen zu niedrigen Vitamin D Spiegel (1).

 

Der Vitamin D und K Stoffwechsel

Vitamin D3 wird von der Leber, der Niere und auch von Proteinen des Muskelgewebes zu seiner aktiven hormonell wirksamen Form umgebaut. Das Vitamin D bindet dann im Blut an spezielle Proteine, die Vitamin D Rezeptoren (VDR - Vitamin D receptors) und beteiligt sich dann an verschiedenen Prozessen im ganzen Körper.

Calcium, Vitamin D und Vitamin K wirken synergistisch. Das heißt, dass diese Vitamine zusammen am Knochenaufbau und Erhalt arbeiten. Ist nun der Vitamin K Spiegel zu niedrig, kann dies zu Verlusten von Calcium aus Knochen führen. Deshalb wird vermutet, dass Vitamin D Toxizität nur bei Vitamin K Mangel entsteht (1).

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Vitamin D+K und Leistung

Im Muskelgewebe gibt es viele Rezeptoren für Vitamin D. Deshalb wird auf eine enge Verbindung zwischen Leistungsfähigkeit und Vitamin D vermutet. Es gibt auch einige Studien, die einen hohen Vitamin-D Spiegel mit Muskelkraft, Ausdauer und Muskelmasse in Verbindung setzten (1). So ist bei Sportlern die Sauerstoffaufnahme der Muskeln und auch die Erhohlungszeit deutlich verbessert.

So konnte bei Marathonläuferinnen gezeigt werden, dass eine Überdosis von Vitamin K und Vitamin D die Leistung steigern und bei Frauen Osteoporose verhindern kann (1, 4, 5). Da Vitamin D und K wie oben erwähnt zusammen arbeiten, sollte auf eine optimale Dosierung von beiden Vitaminen geachtete werden.

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Vitamin D Aufnahme

Der Gehalt an Vitamin D wird in zwei Einheiten angegeben, der internationalen Einheit (IU) oder in Mikrogramm (μg oder mcg), die biologische Aktivität von 40 IU ist gleich 1 μg.

Vitamin D3 wird  in der Haut mit UVB Strahlen der Sonne gebildet. Da dies im europäischen Winter nicht genug ist, haben Menschen in Deutschland meist, zumindest im Frühjahr, einen Vitamin D Mangel. Die oft geschriebene Empfehlung diesen Mangel durch den Konsum von Milchprodukten zu beheben ist falsch.

Der natürliche Vitamin D Gehalt der Kuhmilch wird sehr unterschiedlich angegeben und schwankt zwischen 0 – 50 IU pro 100 g.  Eine Schweizer Quelle spricht von 0,06 μg/100g und Hipp gibt 0,088 μg/100g für Kuhmilch an. Da in Deutschland die wenigsten Kühe heute noch auf der Weide stehen, dürften das Höchstwerte sein.

Mehrere Studien zeigen, dass Vitamin D Supplementierung von mehr als 400 IU pro Tag das Risiko einer Fraktur reduziert (2). Die Deutsche Gesellschaft für Ernährung (DGE) empfiehlt für Erwachsenen 20 μg, bzw. 800 IU , die Endokrine Gesellschaft (ES) empfiehl sogar bis zu 2000 IU Vitamin D3 am Tag. Um also auf die empfohlene Tagesdosis Vitamin D mit Milch zu kommen, müsste man täglich mehr als 40 Liter nicht fettreduzierter Milch trinken.

Deshalb wird Vitamin D, ähnlich wie Vitamin A, in den USA, Kanada und Schweden der Milch künstlich zugesetzt. Um also auf die Empfohlene Menge Vitamin D zu kommen kauft man sich am besten gleich Nahrungsergänzungsmittel.

Serumkonzentration Vitamin D

Die Empfehlungen für die Serumkonzentration gehen von 70 nmol/L  als absolutes Minimum bis auf über 120 nmol/L . Bei Werten unter 50 nmol/L geht man von einem Mangel aus. Dabei sollte die tägliche Aufnahme von Vitamin D über Nahrungsergänzungsmittel den Wert von 10.000 IU nicht übersteigen (1). In der Literatur werden diese Zahlen aber kontrovers diskutiert und vor allem bei Sportlern in Frage gestellt. So sind auch bis heute keine Nebenwirkungen bei Überdosierung bekannt, aber die Möglichkeit von Nierensteinen und Gefäßverkalkungen bei dauerhafter Überdosierung von über 40.000 IU wird für möglich gehalten (1).

Vitamin K AufnahmeSpinat2

Ähnlich wie Vitamin D, hat auch Vitamin K zwei Varianten: Vitamin K1 und Vitamin K2.

Vitamin K1 ist vor allem in grünen Pflanzen zu finden:

  • Kohl, Petersilie, Spinat, Brokkoli, Mangold, Rosenkohl.
  • Avocado, Kiwi und grüne Trauben.
  • Pflanzenöle wie Sojaöl und Rapsöl.

Vitamin K2 wird vor allem von Bakterien gebildet und ist meist in fermentierten Lebensmitteln zu finden. Siehe auch hier: http://www.dr-nepomuk.de/darmbakterien/

  • Natto mit der höchsten Menge von 1100 µg/100g (4).
  • Sauerkraut oder allgemein fermentiertes Gemüse können bis 500 µg/100g Vitamin K2 enthalten.
  • Fermentierter Käse.

Die empfohlene Tagesdosis von Vitamin K liegt im Bereich von 50 µg bis 1000 µg (3,4). Wobei diese Konzentrationen in der Literatur diskutiert werden, da die Vitamin K Speicher im Körper sehr schnell geleert werden. Klinische Studien haben Vitamin K Ergänzungsmittel in Dosierungen bis 10 mg Vitamin K1 und bis 45 mg für Vitamin K2 verwendet und fanden keinen Hinweise auf toxische Effekte (4). Die Einnahme von zu viel Vitamin E in Form von Nahrungsergänzungen kann sich negativ auf den Vitamin K Spiegel auswirken (4)

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Serumkonzentration Vitamin K

Die Empfehlungen für die Serumkonzentration gehen von mindestens 0,5 nmol/L  für Vitamin K aus. Ein anderes Maß ist das "untercarboxylierte Osteocalcin" (undercarboxylated osteocalcin), dessen Wert nicht über 4,0 ng/ml steigen sollte (4).  Es gibt viele Studien, die einen Vitamin K Mangel mit einer Reihe von Krankheiten in Verbindung ringen. So soll bei einem Mangel das Risiko für Osteoporose, Osteoarthritis, Arterienverkalkung und auch Krebs steigen (4).

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In einigen Studien konnte gezeigt werden, dass eine Überdosis von Vitamin K und Vitamin D die Leistung steigern und bei Frauen Osteoporose verhindern kann (1, 2, 3, 4, 5).  Da Vitamin D und K wie oben erwähnt, zusammen arbeiten, sollte auf eine optimale Dosierung von beiden Vitaminen geachtete werden. Auch soll bei einem Mangel das Risiko für Osteoporose, Osteoarthritis, Arterienverkalkung und auch Krebs steigen (4).

Aus diesen Gründen sollte man seine Werte kontrollieren und vor allem im Frühjahr durch Nahrungsergänzungen die Speicher auffüllen. Auch wenn die Wissenschaft sich nicht über Grenzwerte einig ist, so scheinen die Gefahren einer Überdosierung doch deutlich geringer, als ein Mangel.

 

Sterogyl

(1) Plausible ergogenic effects of vitamin D on athletic performance and recovery. Dylan T. Dahlquist, Brad P. Dieter, Michael S. Koehle. Journal of the International Society of Sports Nutrition. (2015)

(2) Prevention of nonvertebral fractures with oral vitamin D and dose dependency: a meta-analysis of randomized, controlled trials. Bischoff-Ferrari HA, Willett WC, Wong JB, et al. Arch Intern Med. (2009)

(3) A high phylloquinone intake is required to achieve maximal osteocalcin gamma-carboxylation. Neil C Binkley, Diane C Krueger, Tisha N Kawahara, Jean A Engelke, Richard J Chappell, John W Suttie. Am J Clin Nutr. (2002)

(4) Vitamin K and musculoskeletal health in postmenopausal women. Maryam S. Hamid, Angela M. Cheung. Molecular Nutrition & Food Research. (2014)

(5) Does vitamin K2 play a role in the prevention and treatment of osteoporosis for postmenopausal women: a meta-analysis of randomized controlled trials. Huang et al. Osteoporos Int. (2015)

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